Mass Effect 3, logično, nastavlja tamo gdje je drugi dio završio. Shepard je potvrdio svoje sumnje; Reaperi dolaze. Naravno da ga nitko nije slušao. Ljudski je savez tj. Alliance bio zauzet provođenjem disciplinskog postupka nad Shepardom zbog suradnje s terorističkom organizacijom Cerberus i nitko nije uzeo njegova upozorenja za ozbiljno, izuzev njegovih kolega koji su vidjeli sve Reaperove strahote. Sjećate se Sovereigna iz prvog nastavka? To je ništa naspram onoga što vas ovdje čeka; u pitanju su desetci tisuća Reapera po cijeloj galaksiji, a na Shepardovim je leđima veći dio tereta. Pitate se kakav je teret u pitanju? Po odlasku s napadnute Zemlje Shepard i Alliance shvaćaju kako ne mogu ništa postići sami, već su im potrebne i druge rase s kojima će oformiti savez te ujedinjenim snagama napasti Reapere. Poprilično jednostavno rekli bi neki, ali nije.