Sada, stiže u Ameriku da živi sa svojim rođakom Romanom, koji ga je navukao pričama o bogatstvu i lagodnom životu, i kako bi, uz to da traži bolji život, pronašao izdajnika koji mu je zagorčao život. Međutim, po dolasku u SAD, uvjeren je u mnogo goru stvarnost te je prisiljen raditi za kriminalce, špijune, korumpirane predstavnike zakona i kriminalne skupine kako bi sebi i rođaku ostvario bolju budućnost. Novost u priči igre jeste ta da igrač u određenim misijama mora donositi odluke koje će ili odrediti završetak igre, ili donijeti nešto dobro ili loše; npr. u nekim misijama Niko mora odlučiti hoće li ubiti žrtve s kojima se suosjeća ili ljude koji ga traže da ubiju žrtvu i nude mu novac, a Niko ih ne može smisliti; ubojstvo prvih donosi novac, a ubojstvo drugih potvrđuje igračev moral ili čak donosi neke dugoročne prednosti, npr. prijateljstvo s pošteđenim likovima. Liberty City puno je više utemeljen na New Yorku nego u GTA III, te čak sadrži i kopiju Kipa slobode, ovdje nazvanu Happiness Statue. Kao i New York, Liberty City je podijeljen na okruge: Dukes (utemeljen na Queensu), Broker (Brooklyn), Bohan (Bronx) i Algonquin (Manhattan) — Staten Island je izostavljen. Također, zapdno od Liberty Cityja nalazi se mala izmišljena savezna država Alderney (utemeljena na istočnom dijelu New Jersey-a i nevezana za pravi otok Alderney) sa nekoliko manjih gradova, metropolitanskih predgrađa Liberty Cityja. Liberty City je kozmopolitanski grad u koji dolaze imigranti iz cijelog svijeta, tražeći priliku za bolje sutra. Međutim, stvarnost u gradu i susjednom Alderneyu puno je gora: urbana trulež, pohlepa za novcem, manjak bogatih i višak siromašnih, kriminal, bande, neučinkovitost predstavnika zakona, netolerantnost prema svježe doseljenima te ulice pune dilera, beskućnika i ovisnika o drogama. Također, na početku igre, Algonquin je zatvoren od ostatka grada zbog opasnosti od terorista. U takvim okolnostima Niko mora stvoriti siguran i spokojan život sebi i Romanu, te jednom zauvjek napustiti svijet kriminala. U nastavku, GTA V, koji je izašao 2013. kada se i događa, otkriveno je kako se Niko smirio i napustio život kriminalca.