Njegove Posljednja večera (1495-97) i Mona Lisa (1503-06) spadaju među najpopularnije i najutjecajnije slike renesanse, dok njegovi spisi odražavaju duh znanstvenog istraživanja i mehaničke inventivnosti koja je bila stoljećima ispred svoga vremena. Leonardo da Vinci je bio prvi umjetnik koji je afirmirao tehniku slikanja sfumato, a posebno je vidljiva na njegovim remek djelima.

U vrijeme humanizma i renesanse, svestranost je bila visoko postavljena kvaliteta, no nije bez razloga bila rijetka. Leonardova svestranost bila je njegova duhovna snaga, koja je u njemu generirala neograničenu žudnju za znanjem i koja je vodila njegova razmišljanja i ponašanje. Umjetnik po dispoziciji, otkrio je da su njegove oči bile njegov glavni put do znanja; za Leonarda, vid je bio čovjekovo najviše osjetilo zato što vid sam pretvara činjenice u iskustva, odmah, korektno, i sa sigurnošću. To znači da svaki promatrani fenomen postaje predmet znanja. Saper vedere ("znati kako vidjeti") postaje glavna tema njegovih proučavanja čovjekovih djela i kreacija prirode. Njegova kreativnost sezala je u svako područje u kojem se koristilo grafičko predstavljanje: bio je slikar, kipar, arhitekt, ali i inženjer. Njegov veličanstven intelekt, neuobičajena snaga opservacije, te majstorstvo crtanja vodili su ga u promatranje same prirode, koju je proučavao metodično i konzistentno, pri čemu su umjetnost i znanost bile jednako zastupljene.