"Malcolm u sredini" priča je o obitelji iz srednje klase - Malcolmu (Frankie Muniz), njegova tri brata te roditeljima koji pokušavaju zadržati zdrav razum dok dječaci ne postanu punoljetni.Hal (Bryan Cranston) i Lois (Jane Kaczmarek) nemaju najbolje održavani travnjak, najčišću kuću ni najprofinjeniju djecu u susjedstvu, no bez obzira na svakodnevni kaos koji dječaci prouzroče, nitko ne može opovrgnuti da ih Hal i Lois ne obožavaju. Najstariji sin Francis (Christopher Kennedy Masterson) poslan je u vojnu školu ne bi li se tamo doveo u red i osjetio disciplinu. Bez Francisa, Reese (Justin Berfield), čije šake rade dvaput brže od mozga, najstariji je od braće, a Dewey (Erik Per Sullivan), čudna kombinacija jednogodišnjeg djeteta i hrčka, je najmlađi. Malcolmu je zapalo nezavidno mjesto srednjeg sina obitelji.