Prošlo je nekoliko mjeseci otkako su mutanti zaustavili Williama Strykera, ali su to platili  gubitkom Jean Gray (Famke Janssen), s čime se Scott (James Marsden) nikako ne može pomiriti. Odlazi na mjesto na kojem ju je izgubio i ona se pojavi pred njim. Sukobi ljudi i mutanata, koji dosežu kritičnu točku, mogli bi uskoro prestati jer su znanstvenici otkrili zbog čega mutanti uopće mutiraju. To otvara put proizvodnji „lijeka" za mutaciju, što X-Mene zgražava. Vijesti dopiru i do Magneta (Ian McKellen), koji odlučuje povesti mutante u veliki rat protiv čovječanstva pa za saveznike pokušava dobiti i mutante profesora Xa (Patrick Stewart).